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《动态基因组,基因大小怎么查NCBI》

类型:武侠 爱情 动作 印度 2007 

主演:艾丽·范宁 尼古拉斯·霍尔特 道格拉斯·霍奇斯 菲比·福克斯 格威利姆 

导演:朱迅 

剧情简介

动态基因组在哪里可以看?

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里氏木霉(T.reesei)的基因组

T.reesei是工业上纤维素酶和半纤维素酶的主要生产来源,这些酶用于将生物质解聚成简单的糖类,再转化成化学中间体和生物燃料例如乙醇。对T.reesei的基因组进行测序(Martinez et al.,2008),将reads组装成89个scaffold,大小为34Mbp,包含9219个基因。出乎意料的是,相比其他已测序的能降解植物细胞壁多糖的真菌,T.reesei基因组中编码的纤维素酶和半纤维素酶基因数目较少。许多T.reesei的碳水化合物活性酶编码基因并非随机分布,而是成簇地分布在与其他粪壳菌纲(Sardariomycetes)真菌的共线性区域之间。

7.2.1.1 T.reesei基因组的特点

利用鸟枪法对T.reesei的基因组进行测序,构建了3个文库,插入片段的大小分别为3kb,8kb和40kb,覆盖度为9倍,共得到 433863个 reads,利用 Jazz,Phred/Phrap/Consed等软件将这些数据组装成89个scaffold和97个contig,大小约为34Mb(Martinez et al.,2008)。比几个核型分析预测的基因组大小约大2.9%(Carter et al.,1992;Man-tyla et al.,1992;Herrera-Estrella et al.,1993),与物理方法预测的大小几乎一致。核型分析所用的遗传标记和在Genbank中发布的所有蛋白和RNA序列在该基因组中都能找到。因此,推测该基因组序列代表了T.reesei 99%以上的基因组信息。

在基因组中发现了类似于I和II型转座子的重复序列,但都存在多个终止密码子。造成缺少活跃转座子的原因可能是由于T.reesei存在活跃的防御机制,例如重复诱导的点突变。这些转座子总数不超过基因组序列的1%,是目前已知的出现频率最低的真菌之一。在T.reesei的7个scaffold末端存在重复6核苷酸序列TTAGGG,该序列与粉红面包霉(Neurospora crassa)端粒重复序列相同。

预测T.reesei 基因组含有9129个基因,与N.crassa中的基因数目相当(Galagan et al.,2003),但是比禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum,其有性态为Gibberella zeae)预测的基因数少了接近2500个(Cuomo et al.,2007)。T.reesei基因的平均大小为1793 bp,每个基因平均含有3.1个外显子,外显子的平均长度508 bp,内含子平均大小120 bp。

7.2.1.2 T.reesei保守共线性

为了解环境因素对基因组进化的影响,比较了T.reesei,F.graminearum和N.crassa共线性的区域。根据比较结果,推测许多基因组片段中基因的顺序在该种类出现时就已经改变,共线性的区段间存在很大的间隙(Galagan et al.,2005)。在很多情况下,T.reesei和其他粪壳菌纲(Sordariomycetes)真菌中这种间隙是很保守的。非共线性的区域通常包含对菌株适应性重要的基因(Galagan et al.,2005;Machida et al.,2005;Nierman et al.,2005)。另外一个值得注意的特点是在3个真菌(T.reesei,F.graminearum和N.crassa)中存在一些随种类出现就已发生的染色体重排,表明了基因组的高度动态性。

7.2.1.3 T.reesei的蛋白结构域

与盘菌亚门(Pezizomycotina)的其他真菌相比,T.reesei基因组中已知功能的蛋白质数量较少,与生物质降解有关的蛋白组成也不一样。T.reesei缺少与侵染和降解植物活体组织相关的蛋白,例如果胶裂解酶和果胶酯酶,这与其腐生习性相符。而且,在T.reesei中没有发现鞣酸酶和阿魏酸酯酶,表明其在半纤维素降解方面存在缺陷。

7.2.1.4 T.reesei和其他真菌中的碳水化合物活性酶

在CAZy数据库中,碳水化合物活性酶(Carbohydrate-active enzymes,CAZymes)被分为不同的级别和种类。能切割、构建和重排寡糖和多糖的CAZymes在真菌生物学中扮演重要的角色,对优化生物质的降解也同样重要。尽管T.reesei是植物多糖的有效降解者和降解研究体系中的重要模式菌,但是在其基因组中含有的糖苷水解酶(GH)编码基因较少。T.reesei中仅含有200个GH编码基因,比植物病原菌Magnaporthe grisea(231个)和F.graminearum(243个)都少。

T.reesei中含有103个糖基转移酶,接近粪壳菌纲(Sordariomycetes)中该类酶的平均数(96个)。在粪壳菌纲中,该酶类的变异性比GH小。这种趋势在世系内外皆存在,表明糖基转移酶控制的是比较基础性的胞内生命活动,其组成变化所反映的是物种的差异而非环境压力的不同。与植物多糖解聚过程有关的酶,通常携带一个碳水化合物结合组件(Carbohydrate-Binding Mole,CBM),该组件连接在催化区上。在已知的粪壳菌纲中,T.reesei的基因组中含CBM的蛋白数量最少。同样,T.reesei中碳水化合物酯酶的数量也是粪壳菌纲中最少的。包括T.reesei在内,粪壳菌纲真菌中相对缺少多糖裂解酶基因,而散囊菌纲真菌(Eurotiomycetes)含有的多糖裂解酶数量较多,平均有18个。在单细胞子囊菌纲(Ascomycetes)中没有发现多糖裂解酶。

出人意料的是,在T.reesei基因组中仅发现了7个编码已知纤维素酶(内切葡聚糖酶和纤维二糖水解酶)的基因,在表7.4列出的能降解植物细胞壁的真菌中,T.reesei的纤维素酶基因的数量最少。如果加上GH61蛋白家族,这种趋势更加明显。半纤维素包含不同种类的多糖,完全降解它们需要一系列的酶。T.reesei基因组仅含有16个半纤维素酶基因,也是在真菌中数量较少的。同样,其分解果胶的酶数量为5个,也是在植物细胞壁降解真菌中数量较少的(Martinez et al.,2008)。

表7.4 真菌基因组中的纤维素水解酶

注:a纤维素种类:CBH1,外切纤维二糖水解酶Ⅰ,GH7;CBH2,外切纤维二糖水解酶Ⅱ,GH6;EG1,内切葡聚糖酶Ⅰ,GH7;EG2,内切葡聚糖酶Ⅱ,GH5_5;EG3,内切葡聚糖酶Ⅲ,GH12_1;EG4,糖苷水解酶家族,Cel61,GH61;EG5,内切葡聚糖酶基因Ⅴ,Cel45。

7.2.1.5 蛋白分泌

T.reesei能非常有效地分泌胞外酶,有些工业菌株1L培养液可以产生100g胞外蛋白(Cherry et al.,2003)。在T.reesei中发现了与酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)分泌途径中起作用蛋白的同源蛋白。这些蛋白多数是单拷贝,与酵母蛋白的相似性比与哺乳动物源相似蛋白的相似性更高。T.reesei含有三个与酵母的蛋白质二硫键异构酶(Pdi lp)同源的蛋白,这可能与T.reesei分泌的纤维素酶多数含有二硫键有关(Divne et al.,1994)。酵母der1和ufd1基因在T.reesei中都存在两个直系同源基因,它们与内质网相关的蛋白降解(ERAD)途径有关。此外,在T.reesei中发现了大多数已知ERAD组分的同源蛋白,但在Aspergillus niger基因组中却缺少ERAD组分同源蛋白(Pel et al.,2007)。这些数据表明,在T.reesei中,ERAD途径似乎比内质网分泌途径更过剩。

S.cerevisiae中参与蛋白运转相关的蛋白直系同源物大多数能在T.reesei中找到,它们多数是单拷贝。酵母缺少与哺乳动物GTPase蛋白Rab2,Rab4,Rab5,Arf6和Arf10对应的蛋白,这些信号蛋白参与膜融合或囊泡的出芽,而在T.reesei和N.crassa中含有这些蛋白的直系同源物。酵母中质膜分泌小泡受体t-SNARE蛋白Sso1p,在T.reesei中有两个同源蛋白,研究表明,这两个Sso1同源蛋白具有不同的功能(Valkonen et al.,2007)。综上所述,这些研究表明T.reesei的膜运输系统比在S.cerevisiae中的更加多样化。

7.2.1.6 T.reesei的CAZyme基因簇

T.reesei中许多CAZyme的编码基因在基因组中不是随机分布的。有研究表明,9个与纤维素和半纤维素降解有关的蛋白编码基因共同分布在基因组的几个区域。通过对T.reesei基因组中所有CAZyme的编码基因定位发现,316个CAZyme中的130(41%)分布在25个不连续的区域,这些区域大小从14 kb到275 kb不等(总共约2.4Mb,约占基因组的7%)。这些区域中含有CAZyme基因的密度比随机分布基因密度大5倍。

通过对基因簇中基因数量的分析,130个CAZyme的95个(73%)分布在基因组共线性区域的间隙。而这95个中的69个(72%)在F.graminearum含有直系同源物。有16个CAZyme与F.graminearum共线性,表明基因迁移是这些基因簇形成的主要因素,而基因复制的作用较小。在同一基因簇中的CAZyme基因很少是出自同一个CAZyme家族,这也表明基因的迁移在这些基因簇形成过程的作用比基因复制更大。

CAZyme基因成簇分布表明其特殊的生物学功能,在基因簇中的CAZyme基因有70%编码GH。基因组中有24%的糖基转移酶基因和46%的GH基因分布在这些基因簇内,表明这些基因簇中的CAZyme基因大多数参与多糖的降解。与植物细胞壁降解有关的基因多数分布在富含CAZyme的区域的现象,也证实了这一点。T.reesei中有4个类似于扩展蛋白的基因(Saloheimo et al.,2002),其中3个分布在这些基因簇内。有趣的是,少量与真菌细胞壁合成有关的糖基转移酶编码基因也出现在CAZyme基因簇中,比如甘露糖基转移酶、几丁质合酶、a-糖基转移酶和β-糖基转移酶(Cabib et al.,2001)。

结合对槐二糖和纤维素诱导的T.reesei转录组数据进行分析(Foreman et al.,2003),将槐二糖和纤维素诱导表达基因定位到基因组上,发现尽管不是所有成簇分布的GH基因都共表达,但是确实发现了一些相邻基因共表达的例子。例如,在T.reesei基因组第29条scaffold的CAZyme基因簇区,外切纤维二糖水解酶cel7a、纤维素膨胀因子和木聚糖酶4在槐二糖和纤维素诱导下同时表达。上述结果表明,CAZyme基因成簇分布具有重要的意义。由于这些区域与其他真菌没有共线性的信号,表明在T.reesei中这些基因发生了重排,这种重排对其在进化上是有利的。

在几个CAZyme基因密度高的区域也包含与次级代谢有关的蛋白编码基因。在25个CAZyme基因簇中,有5个基因簇都包含一个聚酮合酶(PKS)或非核糖体肽合成酶(NRPS)基因。另外,与其他Sordariomycetes真菌相比,T.reesei中保留了大多数非核糖体肽合成酶(NRPS)的旁系同源基因。

什么是功能基因组学

基因组(Genome)是指一个细胞或者生物体所携带的一套完整的单倍体DNA(部分病毒是RNA)序列。基因组学(Genomics)则是指对所有基因进行基因组作图、核苷酸序列分析、基因定位和基因功能分析的一门学科。

功能基因组学(Functuional genomics)又被称为后基因组学(Post-genomics),它利用基因组所提供的信息,发展和应用新的实验手段,在基因组或系统水平上全面分析基因的功能,生物学研究因此从对单一基因或蛋白质的研究转向对多个基因或蛋白质同时进行系统的研究。这是在基因组静态的碱基序列被测定之后转入对基因组动态的生物学功能学研究。研究内容包括基因功能发现、基因表达分析及突变检测。基因的功能包括:生物学功能,如作为蛋白质激酶对特异蛋白质进行磷酸化修饰;细胞学功能,如参与细胞间和细胞内信号传递途径;发育生物学功能,如参与形态建成等。采用的手段包括基因表达的系统分析(serial analysis of gene expression, SAGE)、cDNA微阵列(cDNA microarray)、DNA 芯片(DNA chip)等,而且有关的新技术还在不断地被开发出来。

动态突变为什么不能导致染色体上的基因数目增加?

动态突变又称为不稳定三核苷酸重复序列突变,其突变是由于基因组中脱氧三核苷酸串联重复拷贝数增加,拷贝数的增加随着世代的传递而不断扩增,因而称之为动态突变。

也就是说动态突变属于基因突变,并且发生在基因内部,不会改变起始密码子和终止密码子的位置,所以只是改变了某个基因,并不会增加基因。

“基因组”“蛋白组”“转录组”“代谢组”的异同?

基因组:以生物体所有的核酸为研究对象,狭义的基因组定义为生命体的全套DNA,广义的基因组则包含DNA、mRNA、lncRNA等参与到基因表达调控的所有核酸序列。其主要研究手段为基因测序,以华大基因为代表。转录组通常可认为是基因组的简化研究手段,即所有转录本的集合。

蛋白组:生物体基因组所编码的全套蛋白质。鉴于蛋白质表达的时空特异性,各组织器官或者特定亚细胞结构器(如线粒体、叶绿体),甚至是外泌蛋白,也可以成为一个蛋白组。所以蛋白质组是信号转导、分子发育最为直接的手段。其主要研究手段为生物质谱,在国内以牟合蛋白为典型。

代谢组:生物体内源性代谢物质的动态整体,通常只涉及相对分子质量约小于1000的小分子代谢物质。因其与蛋白质组一样可以很好的指针细胞、机体的生命活动状态,所以常常被用作临床生物标志物的筛选。目前,代谢组的研究也只能借助生物质谱完成。

下面这幅图能够很好的呈现基因、代谢、生命活动间的关系:

Figure. Genomic-Proteomic-Phenotype

人类基因组图谱的作用

1、人类基因组精确图谱将成为21世纪生命科学领域的领头学科,这一点在国际上已得到认同,我们今天站在新世纪的门槛上,回想20世纪初,物理学在自然科学领域占绝对的领导地位,那时候的物理学如此风光,源于它在理论上的重大突破,牛顿力学、热力学第二定律、量子力学以及随后的相对论等等这些理论,给物理学的发展、物理学的冒尖打下了基础,这些理论是过去没有的,是人类创新性的理论,这就是物理学能在20世纪初成为自然科学领头学科的最根本的原因。此后,物理科学雄心勃勃,要把自然科学中的其他学科兼并,如量子力学把化学兼并,化学成为物理学的一部分,相对论诞生后,天文学成为物理学的一部分等等几乎所有的学科都被物理学兼并。物理学还有一个雄心壮志要把生命科学兼并,众所周知,著名的物理学家薛定谔撰写的“生命是什么”一书,影响久远,他意图用物

理学的理论与技术,把生命科学兼并,但最后没有成功,因为,物理学与生命科学在本质问题上存在三条鸿沟:第一条是生命现象具有遗传性、动态性,而物理学现象没有,物理学的结局就是平衡、静止,一个物体抛出去,给它一个动能,它可以滚动,但结局必然停止;第二是条生命现象具有目的性,它的结果决定了生命过程,比如人到一定时候必然死亡,人在生命过程里必须体现一些生理的特征,动物也有它的规律,这是生命现象的目的性,而物理学不是,物理学是初始条件决定它的结果;第三条,生命现象最重要的特征之一,是具有整体综合性,生命现象是整体综合的结果,而物理学是各个部分、各个事件简单的叠加,所以,这些基本的生命现象决定了物理科学不可能把生命科学兼并掉。所以,本世纪中期形成了物理科学与生命科学两足并立的局面,本世纪后半期,生命科学开始形成气候。大家知道,50年代的DNA双螺旋结构开辟了分子生物学的新时代,随后70年代的基因工程,80年代疾病机理的研究(如肿瘤机理的研究,单克隆抗体在医学上的应用),90年代基因组的研究,把生命科学在一个深层次上推向了一个新的高峰,人类基因组就是生命科学里的体现生命现象最根本性的机理,或最根本性的基础这样一个学科或这样一个课题,是生命科学的最前沿。人类基因组研究将带来生物学的一个新的飞跃,将比物理学的影响更大,因为物理科学阐明的是物质活动的规律,而生命科学中的人类基因组研究将要阐明的是人类最复杂的生命信息的运用规律,两者截然不同,人类基因组研究带给我们各方面的影响要大大超过物理学在本世纪初的影响。2人类基因组精确图谱给我们带来什么?人类基因组研究将给我们带来认识生命现象的新观念、新方法、新途径,这对于搞科学研究的人来说是至关重要的,对哲学指导自然科学研究也同样重要。

人类基因组研究给我们的新观念是从整体上看待基因组的建构、现象和功能。众所周知,在遗传学家提出基因后,很长时间不知基因为何物,自上世纪遗传学家提出基因的概念后,40年代知道基因的化学本质,50年代知道基因的结构,90年代,大家都在研究基因,医学最感兴趣的是哪个疾病与哪个基因有关,很长一段时间里,在医学界形成了这样一种线性思维模式,比如肿瘤学家致力于寻找某种肿瘤的致癌基因,研究二者关系和基因表达的高与低,这样的研究持续了二三十年,后来大家发现,这样永远不可能得出正确的结论,因为疾病是复杂的,是整体综合的结果,而不是单纯的一对一、线性的关系。这不能不引起我们反思,目前在科学界,仍沿用西方的还原论,是还原论统治认识论,而疾病恰恰是综合的,必须用综合的方法来认识。著名肿瘤学家、诺贝尔奖获得者杜伯克认为这样研究肿瘤行不通,必须在基因组的总体水平上研究,一对一的线性思维研究模式不行,线性思维方式在方法论上的一个最大特点是作坊式研究,一个实验室一个实验室分别在作,一个人一个人在做实验,零打碎敲,所以杜伯克提出,先把人类基因组搞清,其他问题便可迎刃而解。1986年,他正式发表文章,现在称之为人类基因组计划(HGP)的第一份标书,主要解决两个问题:(1)方法论,即在整体综合上解决量的问题和质的问题,过去的还原论不符合现在的整体论研究,方法论上必须有根本改变,量不再是作坊式研究方式产出的量,而是批量化生产,把实验室变成车间,变成工业化、自动化。现在,在欧美等发达国家,基因组实验室就是一个车间,数据批量生产,全部自动化,一个技术员可管几百台机器,从全面的角度分析生命过程。从质上,从质量上,从本质上改变过去那种单干的方式,不再是联系某个疾病同某个基因或某个基因同某个生命现象的关系,而是研究这些相关基因网络的作用,作用就是功能,这就是本质。所以人类基因组研究从方法学上更注重网络作用的研究,人类基因组研究由过去单一的线性思维向综合性分析思维转变,在方法学上,专业的说法叫高通量,即批量生产,大规模、网络化,因此,方法学的改变引起了工业革命、科研革命,并带来一系列的连锁反应,数据一批批出来,而人工分析是不可能的,一切都要在计算机上解决问题,成批生产出来的数据就是生物信息,这些生物信息的处理用人工方法是无法解决的,计算机信息学方法可帮助我们分析问题。生物信息学在下世纪将引发信息爆炸,知识爆炸。人类基因组研究给我们最大的启发是从哲学角度来思考问题,给我们观念上的冲击和全新科研方法的促进。(2)认识论,前些年生命科学的其他学科如生理学、病理学、病理生理学等学科抱怨,好象有一条不成文的“条文”,向国家申请基金必须含有基因的工作和分子生物学的工作,否则很难申请到基金。众所周知,学科的发展有一定的规律,自然科学,从分类学到形态学再到遗传学,这是历史发展的必然规律,从研究的方法途径来说,就是解剖学、细胞学、分子学,把遗传学与分子学的方法结合在一起,就是分子遗传学,分子遗传学就是分子生物学,现在的学科前沿就在此,如果抱住传统的、经典的学科不放,那只有死路一条。21世纪,如果你的研究不在基因层次上,细胞层次,整体层次,结构与功能关系层次,基因型与表现型层次,信号传递与效应层次上进行多学科交叉,工作将很难开展。现在的趋势很明显,各国都把HGP作为21世纪初科技发展战略的首要任务。

去年我们在美国开中美21世纪生物医学发展战略研讨会的时候,当时NIH的院长瓦莫斯(因发现癌基因而获诺贝尔奖)在会上提出了21世纪初NIH发展的4个重点领域,即:(1)功能基因组学;(2)生物信息学;(3)重大疾病的机理和防治研究,针对美国来说,感染性疾病(艾滋病)是美国的重点;(4)医学中的伦理学研究。

3人类基因组精确图谱真正会给我们带来好处多还是坏处多。据我的经验,HGP研究将给我们带来诸多好处:(1)无限的商机、无限的科学发展的光明前景,将给人类健康、保健带来福音;(2)HGP研究同任何其他科学研究一样,它是双刃剑,就是潘多拉魔盒,有利有弊,但利远远大于弊,利有以下几点:我们可以把HGP比喻为基础设施,一个现代化的城市,基础设施是非常重要的,城市的基础设施不好,城市就要瘫痪,城市的功能就不能很好地发挥,HGP研究就是生命科学的基础设施,用科学的语言就是遗传背景,遗传背景包括两个含义,一个是遗传硬件,另一个是遗传软件,硬件就是基础设施,就好像城市中的街道、建筑物等,没有硬件,软件无法应用,有硬件无软件功能发挥不了,软件就是把设施转化为功能,HGP的硬件就是草图,序列的框架图和全序列图,就是6月26日6个HGP共同宣布的人类基因组的全序列草图、框架图,这样的框架图是看不懂的“天书”,我们现在的工作是要把它变成看得懂摸得着的功能。

所以,HGP研究首先看得见的是效益,效益包括两个方面,一是科学上的效益,它帮助我们了解疾病发生的机理,HGP研究让我们对疾病的概念有一个全新的改变,即人类所有的疾病都是基因病,这个观点再次把遗传学推向前进一步,经典的遗传学只是注意到这个东西遗传给它,并不能从分子水平上说明它的机制,而现在基因组研究把遗传学推向一个新的层次,这叫基因学,也就是说,我们可以把人类所有的疾病都看成是基因病,基因病分单基因病、多基因病、获得性基因病。单基因病有6 000多种,属遗传上的疾病,相对说来认识较多,搞清其机理比较容易一些。多基因病有肿瘤、心脑血管病、高血压、糖尿病、风湿症、精神神经疾病等目前人类解决不了的疾病。获得性基因病有艾滋病、乙型肝炎等病原微生物感染所致疾病。目前国际竞争多在多基因病这个层面上。搞清任何一种疾病的易感基因(或致病基因)不仅可以帮助了解该疾病发生机理,也可为研究其他疾病相关基因提供借鉴。疾病发生机理主要包括基因机理和基因后机理,也就是说,任何疾病的发生首先直接或间接通过基因环节,然后经过基因外环节,即病理生理或病理过程,一直到形态、表型改变,所以了解疾病的基因机理是至关重要的。通过基因了解发病机理,为认识疾病作出贡献。二是可以马上变成经济效益,社会效益,HGP特别受瞩目源于此,人们的争论点也在此。因为HGP的最终目标就是为了人类健康,提高生存质量,也就是说,一个基因只要对健康有益,就有用,一个基因就是一个治疗和预防的方案,一个基因就是一个靶子,就可变成一个治疗方案,医生就可以根据基因的功能设计治疗和预防的方案。另外靶基因可变成药品,设计制药,筛选药物。现在药物基因组学非常看好,药物基因组学一方面可根据某个基因的功能来生产药物,另一方面可根据这样一个基因在不同个体的多态性来设计个体化治疗。比如人体内存在一类叫p450的混合功能氧化酶,任何外界的药物,化学物进入机体后,第一步经p450活化变成活性物质,再进行下一步的作用,由于p450具有多态性,它在不同个体作用不一样,所以每个个体对药物或化学物的反应性亦不同,这就是为什么同一药品在一个人有效,而在另一个人无效 的重要原因。HGP研究能提供许多这样的信息,根据这些信息来设计、实施个体化治疗。人类基因组本身是一个技术平台,它的主要表现形式就是遗传信息、生物信息,这些信息可变成光、电、颜色、各种看得见摸得着的信号,这样产业化便可进行,材料工业可根据基因组的信息发展纳米技术、生物材料、生物芯片,发展组合化学,这些都是在药物、临床等应用很广的产业。随着21世纪HGP的进展,可以说,一个基因就可变成一个朝阳产业。现在已有这样的先例,在国外,如果哪个基因与信号传导有关,那么它的一系列产品就接踵而来,信号传递过程中涉及许多靶点,每个靶点都可设计药物。所以基因研究的潜力很大,不像彩电,一经饱合,就不再有发展的余地。我们提供的许多生物信息,为新的能源的研制提供依据,电子信息的集成度有一定限度,而生物信息的集成度更大,生物计算机在21世纪必然要取代电子计算机。生物信息可数字化,可以影响到社会的一切领域,将来基因组的信息可以转化成数字。21世纪医学是基因组医学,每个人都有一个磁盘,记录他的遗传信息资料,医生可根据当时当地情况,结合他的遗传背景,给他一个提示,一个预报,医生看病必须改变现在经典的模式。如果临床医生对基因组知识不懂或懂的少,对未来医学的发展很不利。

人类基因组图谱既然与人类的生存、生活、健康关系如此密切,凭借人的聪明才智,完全可以把基因组图谱的信息转变为对人类生存、生活和健康有利的资源,使其取之不尽,用之不竭,造福人类,延绵不断。所以,今天当我们已经看到基因组图谱给人类照射进希望的曙光时,有理由相信,21世纪将是基因组学占主导地位的生命科学世纪。基因组学研究大致可分为两个大阶段:结构基因组学研究和功能基因组学研究。20世纪90年代开展的国际性大科学工程“人类基因组计划”属结构基因组学研究,进入21世纪后,功能基因组学研究将成为研究和竞争的焦点,这是因为一旦知晓基因组表达谱和基因的功能,即可很快过渡到基于基因谱和功能的开发、应用研究,直到解决临床上的各种棘手的难题和人们的生存、生活和保健的问题,如环境问题、营养问题、防病问题等等。由于上述研究和应用涉及广泛的理论、技术和资源问题,又可带动数、理、化、天、地、生、信息、材料、环境、农业和医学等等学科领域的发展。正因如此,我们几乎可以说,21世纪必将是抢基因的世纪和基因应用并造福于人类的前景辉煌的世纪。也正因如此,不仅发达国家,而且在某些发展中国家,在制定21世纪科技发展战略时,无不把人类基因组研究作为优先的主攻领域加以重点投资和支持,以便占据21世纪科技的一个制高点,至少应从功能基因组学研究造就的成果这块“蛋糕”中分享到一块。君不见,泱泱科技大国美国一马当先,正雄心勃勃要继续在21世纪的基因组图谱这块领地独占鳌头。请看克林顿总统在给国会的科技发展报告中为美国描绘的21世纪科技发展宏图即可见一斑,这份题为“塑造21世纪的科学和技术”的发展战略报告确定了美国21世纪科学研究的5个主攻领域,其中之一为“通过基因图谱研究推进医疗”,这一主攻领域的目标就是“帮助科学家从基因角度了解疾病、健康(如生长和发育)过程以及免疫系统是如何辨别外来入侵者的,一旦发现了一种疾病的基因基础,科学家就有可能将其击败”。所以,基因组图谱在判断遗传危险度、基因诊断、治疗和预防等方面将直接给人类带来好处。有人估计,21世纪基因组学还势必形成“朝阳产业”,直接参与市场经济活动。

既然基因组图谱研究展示了如此美好的前景,我们还犹豫什么?

4人类基因组(图谱)和基因是天然的、客观的存在,不管你喜欢不喜欢,也不论你如何看待它。基因组给你什么?给我什么?给他什么?这个答案现在已经有了:基因组给了我们大家一个遗传背景。遗传背景有什么用?说来话就长了,简要地说,从大的方面说,它作为遗传信息的载体,采用信息控制的机制,规定了我们人类只能是人类,而不是别的什么动物或植物或微生物。所谓“种瓜得瓜,种豆得豆”或“龙生龙,凤生凤,老鼠生儿打地洞”,就是各自的基因组起的作用。从小的方面讲,人的生、长、老、病、死都与基因组表达图谱密切相关,能说它不重要?

不过,对于人,遗传背景好象“即明即暗”、“即近即远”。“即明、即近”者为:当今已知道人群中存在遗传异质性,分解到每一个人,遗传背景都有或多或少的差异,这种差异使每个人对环境因素(化学的、物理的、生物的)及心理因素的反应性(敏感性)千差万别,比如说,你容易患感冒,他不容易患;你吃药很见效,他吃同一种药则无效,等等,例子很多。由此即可见,基因组图谱研究与人类的生存、生活和健康的质量关系甚大,在某些情况下起关键性作用。但是,在现在,基因组图谱这个遗传背景在相当大范围内仍奥秘重重,迷雾层层,所知尚少,其庐山真面目尚需相当时日才能显露,此即“即暗即远”。因此,为了人类自己,研究基因组图谱实乃盛世之举,长远之举,明智之举。

问题也不少。最大的一个问题是:天然存在的人类基因组来自何方?是进化而成?还是上帝造物主的杰作?医学哲学家和自然辩证法专家应作何种思考?生物医学家应作何种论证?

5基因组图谱在表现生命现象时虽然起关键性作用,但不是唯一的作用。任何生命现象归根结底都是遗传与环境相互作用的结果。生命的演绎过程就是各种复杂的因素在遗传背景这张天幕上表演情节复杂的“戏剧”过程,很精彩。遗传是内因,环境因素是外因,外因通过内因起作用,二者彼此依存。请看,基因组图谱把难懂的辩证法解析得如此清楚,科普到如此明白。

所以,在谈论基因组图谱和基因的作用时,切忌走极端。过份夸大基因的作用,甚至作无限制的推测和引申,容易跌入“基因决定论”泥潭。反之,如若否认基因的重要作用(关键作用),则容易跌入“基因无用论”和自然虚无主义陷阱。

还须指出,“基因决定论”的孪生姐妹就是“基因歧视”。这对错误的孪生基因论,由于为希特勒种族灭绝政策提供过“理论依据”,造成了历史大灾难,因而受到了历史的批判。但是,基因学家应当高举科学旗帜,在更高层次上用科学来说话——完全可以理直气壮地说,根据现已掌握的知识,在基因组层次上,人类只有一个共同的基因组,人与人之间是完全平等的。每个人的基因组所包含的10万个基因中,总会有个别或少数基因属于“脆弱的”或“不正常的”基因,不论是谁,概莫能外。当然,由于某些不可预测的复杂因素的影响,少数人的“脆弱的”和“不正常的”基因不幸得以表现,结果是生病、残疾、缺陷。这不是他们的基因的不是,而是他们的运气不佳,各种不良因素在他们身上起了作用。真正的辩证法并不否认这样的事实:在地球这个生物圈中,为了保持整体的生态平衡,人类绝对不许也不可能处于单向压倒强势。病患者、残疾者、缺陷者实际上承担了人类在自然界中应当承担的“负荷”,他们是替全人类受病患之苦,理应受到全体无病患的人们的同情、理解和照顾。试想一下,如果他们不患病,也许你我的“脆弱的”和“不正常的”基因会轮到表现。所以,在基因这一层次上,人们“以心比心”就是批判基因歧视的最有力武器。

相对而言,“基因无用论”的市场要小得多,因为科技的进步一再证明,基因是多么的重要。基因无用论已经苍白无力,站不住脚了。

6随着人类基因组图谱研究的深入发展,以及鼓励公众最大限度地参与,相关的伦理道德、法律和社会问题正引起人们的关注。基因组研究的最终目标是使人类得到最大的利益,特别是与健康有关的利益。而由于基因组研究中不断涌现的新信息、新技术、新疗法、新药物和新观念等等新事物,在一定时期内还难以判定其利弊优劣,在采用它们或研究它们时,必然涉及道德、法律和社会问题,例如:基因组遗传信息的隐私权问题,基因诊断、治疗和预防中的安全性问题,对涉及基因组的知情权及知情同意权问题,并由这些问题引发出来的保险权、工作权、继承权、生育权等等问题。如何保证基因组图谱研究不损害人们的利益或把损害程度降低到最低程度呢?通常可采取两条途径:一是伦理规范、舆论监督,二是法律法规规范。

良心是最有效的伦理规范。良心需要不断培养、纯化和升华。对于一个事业心特强和好奇心特强的基因科学家来说,有时有可能“走火入魔”,做出不合伦理道德的事,故需要舆论监督和法律法规的规范。

另有一类基因组研究显然超出伦理范畴,这就是基因武器的制造。针对一定民族基因组多态性的特点,有可能制造出专门灭绝该民族的基因武器。这在理论上和技术上是成立的。我们反对这种尝试。但是,世界之大,狂人疯人总是存在的,也许有人已经在进行这种新型武器的研制。不过,以我之见,核武器也好,基因武器也罢,在科技高度发达和发展的今天,以及国际间科技信息交流的日益快速,这些厉害的新武器主要只起到一种威慑力量的作用而已。试想,如果你有基因武器,我也有能力制造,结果只能是谁也不敢首先使用,一旦有哪个战争狂人胆敢使用,恐怕他自己的命运也好不了。

基因武器涉及国家安全,与每个人的安全密切相关,应从战略高度来考虑这个问题。在基因组研究中,尽管伦理、法律和社会问题多多,这不能成为基因组研究的桎梏。我们应当坚信,人类出于生存和生活的本能和理智,在任何科技活动中会按一定的程序进行并经常调节自己的行为,不出乱子,这是主流。

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